Un codice nascosto nel DNA

Il genoma degli organismi eucarioti è organizzato secondo una struttura piuttosto complessa. La lunghezza del filamento a doppia elica del DNA è di dimensioni talmente elevate che soltanto un impacchettamento in strutture di ordine superiore può garantire una protezione adeguata ad una macromolecola contemporaneamente molto stabile ma estremamente fragile. Nelle cellule eucariotiche quindi, la funzione di impacchettamento è svolta in primo luogo da alcune proteine chiamate Istoni. Ci sono cinque tipi di Istoni contrassegnati dalle sigle: H1, H2A, H2B, H3 e H4. Gli ultimi quattro si assemblano per formare un complesso proteico chiamato Ottamero Istonico. Il filamento di DNA, avvolgendosi attorno al complesso proteico, porta alla costituzione del primo livello di organizzazione di ordine superiore, prendendo il nome di Nucleosoma. Il DNA si avvolge attorno a ciascun nucleosoma per una lunghezza pari a circa 146 coppie di basi. L’istone H1 invece, non interviene direttamente alla costituzione del nucleosoma ma si posiziona in un punto del filamento non avvolto tra due nucleosomi adiacenti. È una funzione molto importante  quella svolta da H1, in assenza della quale non potrebbero avvenire i successivi impacchettamenti dei nucleosomi nelle strutture di compattazione che portano alla formazione della Cromatina.

I nucleosomi quindi, svolgono un’importante funzione di protezione e controllo del DNA. Le porzioni avvolte rimangono nascoste, non accessibili quindi a diverse funzioni cellulari. Sono da tempo note alcune caratteristiche dei nucleosomi, tra queste una particolare affinità per alcune sequenze specifiche di DNA in cui, ad esempio, avvengono le curvature che permettono l’avvolgimento del filamento.

Alcuni scienziati del Weizmann Institute in Israele e della Northwestern University nell’Illinois (USA) hanno recentemente pubblicato sulla rivista Nature una ricerca in cui annunciano l’esistenza di un “codice nascosto” responsabile della distribuzione dei nucleosomi all’interno della lunghissima sequenza del DNA. Non si tratta ancora di una spiegazione completa, sostengono i ricercatori, ma il codice nascosto svolgerebbe un ruolo molto importante che coinvolge diverse funzioni cellulari fondamentali: dalla replicazione alla trascrizione (necessaria per la sintesi proteica), fino alla riparazione da errori presenti nel genoma.

Partendo da alcuni dati importanti forniti dalla ricerca si scopre che il 75-90 % del DNA genomico è avvolto in nucleosomi, condizione questa che impedisce l’accesso a proteine responsabili della polimerasi, della regolazione, della riparazione e altri complessi di ricombinazione.  Di conseguenza la specifica posizione di un nucleosoma lungo il DNA può svolgere un importante ruolo di inibizione oppure di facilitazione nella regolazione dell’espressione genica.
Il lavoro dei ricercatori ha utilizzato la combinazione di due approcci differenti: un approccio sperimentale che ha messo a confronto campioni di genoma sia “in vivo” che “in vitro” prelevati dal lievito, dal pollo e dal topo; un secondo approccio computazionale basato su un modello termodinamico di calcolo probabilistico ha invece analizzato tutte le organizzazioni spaziali possibili dei nucleosomi considerando sia quelle molto stabili che quelle instabili. Sovrapponendo i dati provenienti dalle misurazioni in vivo con quelli previsti oppure misurati in vitro, i ricercatori sono giunti alla conclusione che circa il 50 % dell’organizzazione nucleosomica in vivo viene spiegata dalle preferenze dei nucleosomi per alcune sequenze specifiche di DNA.
Nel descrivere alcune caratteristiche generali dell’organizzazione nucleosomica, gli scienziati affermano che il genoma del lievito, ad esempio, codifica non soltanto per alcune posizione preferite di singoli nucleosomi, ma codifica anche per livelli strutturalmente più alti dell’organizzazione cromatinica.
Un passo successivo della ricerca è stato quello di indagare su alcune conseguenze emergenti dalle interazioni nucleosoma-DNA. È emerso che la dominanza nucleosomica, generata dalla presenza di un codice intrinseco, è variabile in funzione delle differenti regioni cromosomiali: i centromeri, i telomeri, le regioni codificanti e intergeniche, e alcune specifiche classi di geni. Lungo i centromeri, ad esempio, è stata notata un’alta dominanza nucleosomica, indice del fatto che la funzione svolta dal centromero necessita di una notevole stabilità tra le interazioni istone-DNA codificate all’interno della sequenza genomica. Un risultato importante raggiunto dai ricercatori, poiché esso mostra che il genoma codifica  in modo statico l’organizzazione nucleosomica ma contribuisce in modo dinamico al processo di regolazione dell’espressione genica.
Esistono inoltre alcuni siti destinati al rimodellamento cromatinico in cui si registra una bassa dominanza nucleosomica anch’essa codificata nel genoma. Le conseguenze di questo aspetto chiariscono alcune proprietà possedute dall’organizzazione intrinseca dei nucleosomi, vale a dire che essi sono anche responsabili dei movimenti di alcune proteine note come fattori di trascrizione. Questi fattori vengono indirizzati verso siti bersaglio appropriati e contemporaneamente esclusi da siti irrilevanti. Tutti questi risultati, considerati nel loro insieme, indicano che negli eucarioti l’apparato responsabile del meccanismo trascrizionale viene indirizzato verso siti funzionali resi accessibili mediante la codifica di nucleosomi instabili.

Alcune considerazioni conclusive possono essere fatte: nel genoma degli eucarioti esiste un codice responsabile dell’organizzazione dei nucleosomi. Questa caratteristica viene ritenuta responsabile dei processi di facilitazione di alcune specifiche funzioni cromosomiche. Benché la ricerca costituisca un successo, gli Autori però affermano che si tratta soltanto di un primo passo verso la comprensione dei sofisticati meccanismi legati alle preferenze codificate nel DNA e verso la scoperta delle importanti implicazioni biologiche legate a queste ricerche.

© Alessandro Mura

Riferimenti:

– Segal E, Fondufe-Mittendorf Y, Chen L, Thastrom A, Field Y, Moore IK, Wang JP, Widom J. “A genomic code for nucleosome positioning.” Nature. 2006 Aug 7;442(7104):772-8.